2024年7月3日，四川大学华西医院胸部肿瘤病房卢铀教授团队在Cell旗舰医学子刊Med发表了题为“Preclinical study and phase II trial of adapting low-dose radiotherapy to immunotherapy in small cell lung cancer”的研究文章。该研究首次阐明了低剂量放疗协同增强免疫治疗小细胞肺癌（SCLC）疗效的潜在机制，并开展前瞻性II期临床试验验证了低剂量放疗联合免疫+化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的安全性和有效性，为ES-SCLC患者提供了一种潜在的临床治疗策略。

　　立足临床需求

　　基础研究揭示LDRT联合ICI协同增强机制

　　小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15%-20%，是肺癌中预后最差的亚型。SCLC患者就诊时约70%已处于广泛期（ES-SCLC），治疗后5年总生存率不足5%。近些年，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗快速发展，目前已经成为包括肺癌在内多个瘤种的治疗方案的重要组成部分。一线化疗联合抗PD-L1单抗（IMpower133试验、CASPIAN试验、CAPSTONE-1试验），以及联合抗PD-1单抗（ASTRUM-005试验）治疗初治ES-SCLC临床试验报告，首次改善了广泛期SCLC的无进展生存（Progression, free survival, PFS）与总生存期（Overall survival, OS）。然而，其改善程度仍然不尽理想，PFS仅延长0.2个月～1.4个月，中位生存时间（MST）延长了1.1个月～4.5个月，这种疗效表明，化疗联合ICI仍未能彻底扭转小细胞肺癌进展快、耐药迅速、预后不良的治疗困境。

　　基于此背景，卢铀教授团队探索了更多免疫联合方案的治疗潜力，在前期研究中首次揭示了低剂量放疗（LDRT）联合免疫疗法治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的协同增效机制，揭示LDRT能改善肿瘤免疫微环境，增强瘤内T细胞的浸润。而LDRT在SCLC的最佳剂量、分割模式、介入时机尚未探索。因此，本次发表的研究系统性地探讨了LDRT联合ICIs在SCLC中的最佳模式，并深入探索该联合模式对肿瘤免疫微环境的影响及协同机制。

　　卢铀教授团队从临床问题出发，针对危急重症SCLC患者，采用低剂量放疗联合免疫治疗挽救性治疗方案，使晚期SCLC患者临床获益。为了进一步探索LDRT联合ICI协同增强的潜在机制，卢铀教授团队利用两种鼠源性SCLC动物模型明确了LDRT最佳剂量为15Gy/5f（LDRT15Gy/5f），其联合PD-1单抗具有明显的抗肿瘤疗效。本研究利用单细胞转录组测序发现联合治疗组中存在一群独特的具有“干细胞样”特征的TCF1+PD-1+CD8+T细胞（stem-like T cells, TSL）。为进一步明确该亚群的关键作用和来源，本研究通过淋巴细胞阻断、荧光小鼠模型及过继细胞回输等实验，发现联合组中瘤内增多的TSL来源于肿瘤引流淋巴结（TDLN），且TSL细胞具有更强的抗肿瘤杀伤功能（图1）。

　　图1.低剂量放疗联合免疫招募TCF1+PD-1+CD8+T细胞

　　MATCH研究初露锋芒

　　低剂量放疗联合免疫治疗ES-SCLC前景广阔

　　为进一步实现“Bench to Bedside”的创新模式转化，在基础研究取得可喜成果后，卢铀教授团队首次针对LDRT联合免疫治疗开展了一项国内多中心II期临床试验（MATCH研究，NCT04622228），设计方式为：在ES-SCLC一线标准化疗+免疫方案基础上（IMpower 133），第一周期同步联合低剂量放疗（15Gy/5f）。研究共纳入56例ES-SCLC初治患者。至本次数据Cut-off时，全部患者的中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月（95%CI：5.4个月-9.3个月），12个月PFS率为27.7%，且患者12个月OS率达到71.9%，中位总生存期（mOS）仍未达到（图2）。安全性方面，常见的3-4级不良反应为中性粒细胞计数下降（60.7%）、白细胞计数下降（58.9%）和血小板计数下降（23.2%)，仅在一名患者中观察到放射性肺炎（1级）。

　　图2. MATCH研究试验设计及初步结果

　　此项研究成果的发表，首创放射治疗联合免疫治疗ES-SCLC的新策略，且从初步临床研究数据来看，LDRT联合阿替利珠单抗+化疗方案的12个月PFS率和12个月OS率已经远远超过免疫联合化疗方案的历史数据，而且耐受性良好。本次研究结果发表在Med杂志上代表了国际同行对于国内学者的认可，进一步奠定了低剂量放疗的潜在重要临床应用，为ES-SCLC患者提供了一种潜在可行的治疗方案，从而有望造福更多的晚期SCLC患者。

　　图3. 研究设计图

　　Med是Cell Press细胞出版社旗下的综合性医学旗舰期刊，创刊于2020年，聚焦临床和转化研究杭州配资开户，从大型临床试验到颇具成效的转化研究，Med旨在发表临床和转化研究领域以实证为基础的变革性科学，从而为疾病认知提供新的见解。Med也是第一本明确提出以团结学术界、临床、生物科技和制药公司以及政策研究人员为使命的临床和转化期刊。